PERKEMBANGAN SISTEM SARAF PADA ANAK

PERKEMBANGAN SISTEM SARAF PADA ANAK

I. TAHAP-TAHAP PERTUMBUHAN DAN PERKEMBANGAN EMBRIOLOGI OTAK
Proses perkembangan otak terdiri dari berbagai tahapan yang meliputi induksi neuroektoderm hingga pembentukan tabung saraf, lipatan cephalic, proliferasi neuron, migrasi, sinaptogenesis dan pertumbuhan sel-sel penyangga otak.
Tabel 1. Fase Perkembangan Otak
3 – 4 minggu Pembentukan tabung saraf
5 – 10 minggu Fase prosencephalic, pembentukan hemisfer
8 – 18 minggu Proliferasi neuronal
12 – 24 minggu Migrasi
>25 minggu Pembentukan sel pendukung
Arborisasi neuron
Sinaptogenesis
Apoptosis
40 minggu Myelinisasi

Neurulisasi Primer dan Sekunder
Neurulisasi adalah fase pembentukan otak dan medulla spinalis yang dimulai dari bagian dorsal embryo. Proses tersebut dibagi menjadi 2 yaitu pembentukan otak dan pembentukan medulla spinalis.
Neurulisasi Primer
Neurulisasi primer dimulai dengan terbentuknya tabung saraf pada usia 3-4 minggu kehamilan. Sama halnya dengan vertebrata lainnya, embrio manusia pada prinsipnya memiliki 3 lapisan sel : ectoderm (lapisan paling luar), mesoderm (lapisan tengah), dan endoderm (lapisan paling dalam). Pembentukan system saraf pusat, sel saraf dan sel glia berasal dari regio khusus ectoderm, yang disebut neural plate, tepatnya di regio dorsalis embryo yang mengalami diferensiasi. Induksi neural , merupakan proses dimana neural plate terlibat dalam pembentukan system saraf pusat, dan ini tergantung pada sinyal dari lapisan dibawahnya yaitu mesoderm dimana mesoderm ini berasal dari notochord. Bagian dasar notochord dan chordal mesoderm akan membentuk lempeng saraf pada usia kehamilan 18 hari dilanjutkan dengan bagian lateran lempenga saraf mengalami invaginasi dan bagiandorsal menutup hingga membentuk tabung saraf.
Neural plate berada sepanjang garis tengah tepatnya di dorsal dari embrio. Proliferasi sel banyak terjadi di sepanjang garis neural plate daripada di garis tengah (midline), sehingga akan terbentuk susunan yang disebut Neural groove. Naural groove menutup membentuk neural tube. Selama fase penutupan, cikal bakal sel neuron mulai diproduksi, dan sel-sel tersebut akan menjadi ganglia radix dorsalis, ganglia sensoris nervi cranialis, ganglia autonomic, sel schwann dan sel pia serta arachnoid). Tabung saraf akan menjadi susunan saraf pusat. Bagian caudal dari neural tube membentuk spinal cord/medulla spinalis, sementara itu bagian rostral membentuk otak/badan otak. Sel glial (makroglia) dari system saraf pusat juga berasal dari neuroepithelium, dan isi dari neural tube membentuk system ventricular. Fusi pertama pada lempenga saraf terjadi pada bagian bawah pada usia kehamilan 22 hari. Ujung anterior tabung saraf akan menutup paling lambat pada usia 24 hari kehamilan, dan bagian ujung posterior menutup pada usia 26 hari kehamilan. Pada bagian posterior, penutupan tabung paling bawah berada pada ketinggian lumbosakral, dan segmen saraf yang lebih bawah akan dibentuk melalui diferensiasi perkembangan selanjutnya. Interaksi antara tabung saraf dengan jaringan mesoderm sekitarnya akan membentuk dura dan tulang axial misalnya tulang tengkorak dan vertebrae.
Perubahan bentuk lempeng saraf menjadi tabung saraf diatur oleh mekanis me seluler dan molekuler. Mekanisme seluler yang terpenting adalah fungsi jaringan sitoskeletal mikrotubulus dan mikrofilamen. Di bawah pengaruh kecenderungan pertumbuhan vertikel mikrotubulus, sel-sel lempeng saraf yang sedang berkembang akan memanjang dan bagian basal akan melebar. Dibawah pengaruh mikrofilamen, terjadi kecenderungan arah pertumbuhan secara paralel pada permukaan apikal, bagian apikal sel akan menyempit. Perubahan tersebut akan menekan permukaan lempeng saraf dan membuat bentukan lipatan saraf yang pada akhirnya akan berubah menjadi tabung saraf.
Pada mekanisem molekuler, pentimgmya peranan permukaan glikoprotein, terutama sel molekul adesi, yang mempengaruhi identifikasi sel-sel dan menyebabkan terjadinya interaksi melalui mekanisme adesi pada matrix ekstraseluler, hal tersebut akan menyebabkan adesi dari tepi yang berlawanan dari lipatan saraf.
Neurulisasi Sekunder (Pembentukan Tabung saraf caudal)
Pembentukan tabung saraf caudal misalnya segmen sacral bagian bawah dan coxygeus, terjadi melalui proses setelah terjadinya proses kanalisasi dan diferensiasi retrogresif. Kejadian tersebut dikenal dengan neurulisasi tabung saraf sekunder yang terjadi lebih lambat dari neurulisasi tabung sarafprimer dan merupakan hasil perkembangan dari tabung saraf yang terakhir. Pada usia 28 hingga 32 hari kehamilan, terjadi fusi sel-sel yang belum mengalami diferensiasi pada bagiancaudal tabung saraf menjadi vakuola. Vakuola-vakuola tersebut akan menyatu, membesar dan berhubungan dengan canalis sentralis yang merupakan bagian dari tabung saraf yang terbentuk dalm proses naurulisasiprimer . Proses kanalis akan berlanjut hingga usia 7 minggu kehamilan dan dilanjutkan dengan proses diferensiasi retrogresif. Selama proses diferensiasi retrogresif sejak usia 7 minggu kehamilan hingga beberapa waktu setelah lahir, terjadi regresi beberapa masa selcaudal. Mengingat strukturnya adalah ventrikulus terminalis, lokasi terutama di komus medularis dan filum terminalis.

Perkembangan prosensefalic
Pada perkembangan tahap awal, bagian rostral dari neural tube membentuk 3 ruang primer: (1) Prosencephalon atau forebrain, (2) Mesencephalon atau midbrain, (3) rhombencephalon atau hindbrain. Dari prosencephalon, berkembang dua ruang sekunder, yaitu telencephalon (atau cerebral hemisphere) dan diencephalons (atau thalamus dan hypothalamus). Sementara ini mesencephalon tetap tidak terbagi sepanjang perkembangan otak,rhombencephalon membentuk metencephalon (atau pons) dan Myelencephalon (atau medulla). Lima ruang otak dan medulla spinalis yang primitive, sudah mulai dapat diidentifikasi pada minggu keenam kehidupan fetus. Dan pada minggu ini mulai terbentuk 7 pembagian pada system saraf pusat.
Perkembangan prosensefalic terjadi dari mesoderm precordal. Waktu puncak adalah bulan kedua dan ke-tiga kehamilan, dengan fase prominen dini pada minggu ke 5 dan 6 kehamilan. Interaksi utama yang terjadi adalah antara mesoderm notochord-precordal dan otak depan. Interaksi tersebut terjadi di depan ujung rostral embrio Interaksi tersebut mempengaruhi pembentukan permukaan otak depan, adanya gangguan pada fase perkembangan otal ini sering menyebabkan anomaly fasialis. Perkembangan proensephalon terdiri dari 3 hal yang terjadi berurutan; pembentukan prosensephalic, pembentukan celah prosensephalic dan perkembangan garis tengah prosensephalic. Pembentukan prosensephalic dimulai pada ujung rostral tabung saraf pada akhir bulan pertama kehamilan dan berlanjut hingga bulan kedua, segera setelah penutupan bagian anterior tabung saraf. Pembentukan celah celah prosensephalic mulai aktif terjadi pada minggu ke 5 dan 6 kehamilan dan meliputi 3 prinsip dasar : (1) horizontal hingga membentul sepasang vesikel optikus, bulbus olfaktorius dan traktus (2) transversal untuk memisahkan telencephalon dan diencephalons dan (3) sagital untuk membentuk bagian dari telencephalon sepasang cerebral hemisphere, ventrikel lateralis dan basal ganglia. Perkembangan garis tengah procencephalic terjadi sejak pertengahan bulan ke 2 kehamilan hingga bulan ke 3 dengan terjadinya penebalan 3 lempenga jaringan yang penting; daridorsal ke ventral, merupakan komisura, chiasma dan lempeng hypothalamus. Dari bentukan tersebut yang paling menonjol adalah pembentukan corpus calosum yang mulai tampak pada usia 9 minggu; pada usia 12 minggu bentukan corpus calosum dapat diidentifikasi secara jelas. Dengan pertumbuhan 2 arah yang dimulai dengan pertemuan genu dan corpus, keseluruhan corpus calosum berkembang sempurna pada usia 20 minggu kehamilan.
Perkembangan struktur internal susunan saraf pusat yang kompleks dimulai setelah bentuk eksternal yang esensial selelsai, terdiri dari proliferasi seluruh komplemen neuron, migrasi neuron menuju tempat yang spesifik di dalam SSP, proses organisasi untuk menghasilkan sirkuit yang rumit yang merupakan karakteristik otak manusia dan akhirnya diikuti pembentukan membran spesifik system neural dan myelin. Peristiwa diatas terjadi mulai dari bulan kedua kehamilan hingga usia dewasa.

Proliferasi neuronal
Hal penting pada fase proliferasi dimulai dari bulan ke 2 dan 4 kehamilan, dengan waktu puncak secara kuantitatif pada bulan ke 3 dan 4.

Tabel 2. Proliferasi Neuronal
Periode Puncak
3-4 bulan kehamilan

Peristiwa yang terjadi
Zona ventricular dan subventrikular merupakan tempat proliferasi
Unit proliferasi diproduksi dengan pembelahan simetris sel stem
Unitproliferasi akan membesar dengan pembelahan asimetris sel stem sebelum fase migrasi neuronal

Seluruh neuron dan glia dibuat di zona ventrikuler dan subventrikuler yang ada pada lokasi subependymal di setiap tingkatan perkembangan susunan saraf. Dua fase yang terjadi pada fase proliferasi adalah : 1. pada usia 2 minggu hingga 4 bulan kehamilan, bersamaan secara primer dengan proliferasi neural dan radial glia secara umum; 2.pada usia 5 bulan kehamilan hingga > 1 tahun post natal, secara primer berkaitan dengan multiplikasi glia. Pada tahap akhir, terjadi proliferasi percabangan vaskuler, system arterial terbentuk lebih dahulu daripada system vena, proliferasi tersebut terutama aktif selama fase proliferasi neuronal.
Migrasi dari dan kearah yang sama atau migrasi intrekinetik nuclear berulang selama terjadi replikasi DNA dan mitosis terjadi di zzona ventrikuler. Pada beberapa bagian otak, sel-sel zona subventrikuler dapat diidentiffikasi. Sel-sel tersebut membelah tanpa berpindah kembali ke permukaan lumen. Zona ventrikuler pertama kali dibentuk pada saat pembentukan neuron pertama, dan zona subventrikuler merupakan titik awal dari neuron-neuron yang terbentuk selanjutnya dan glia. Pada saat sel dihasilkan dari siktus mitosis dan aktivitas proliferasinyaa terhenti, mereka akan mengadakan migrasi masuk ke zona intermediate dalam rangka membentuk lempeng cortical. Dapat disimpulkan, pada fase awal proliferasi, sel stem membelah secara simetris menjadi 2 dengan caraa tersebut unit proliferasi stem neuronal-glia berkembaang.
Pada usia kehamilan selanjutnya, jika dibandingkan dengan pertengahan bulan ke dua kehamilan, jumlah unit proliferasi stabil seperti pada saat sel stem membelah secara asimetris. Pada fase proliferasi akan didapatkan perbandingan produksi jumlah sel neuronal post mitotic lebih banyak dibanding dengan sel stem. Hal ini karena jumlah unit proliferasi yang dibentuk lebih banyak.

Migrasi
Migrasi neuronal adalah peristiwa yang terjadi secara berkelanjutan dimana jutaan sel saraf berpindah dari tempat asal di zona ventrikel-subventrikuler ke tempat yang spesifik di SSP dan sel-sel tersebut akan menetap sepanjang hidup. Periode puncak migrasi terjadi pada usia 33 hingga 5 bulan kehamilan, walaupun migrasi neuronal sudah dapat dideteksi, pada aarea tertentu di cerebrum paling awal terjadi pada bulan ke 2 dan segera setelah bulan ke 5 kehamilan.
Tabel 3. Migrasi Neuronal
¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬¬Periode Puncak
3-5 bulan

Periode utama
Cerebrum
Migrasi radial : korteks cerebri, nuklei profundus
Cerebellum
Migrasi radial : sel purkinje, nukleus dentatus
Migrasi tangensial : eksternal?sel granuler internal

Dua Proses dasar migrasi neuronal
Dua polaa dasar migrasi neuronal berupa migrasi kearah radial dan tangensial. Di dalam cerebrum, migrasi radial dari sel-sel yang berasal dari zonaa ventrikuler dan subventrikuler merupakan mekanisme utama dalam pembentukan korteks dan struktur nukleus profundus. Di dalan cerebellum, migrasi radial menyebabkan terbentuknya sel purkinje, nukleus dentatus dan nukleus bagian atas yang lainnya.
Migrasi tangensial merupakan perpindahan sel menuju permukaan pial, jugaa berlangsung dalam zona ventrikuler dan ventrikuler untuk membentuk korteks cerebri. Migrasi ke lateral paralel dengan permukaan pial sering terjadi setelah periode migrasi radial dalam upaya membentuk kelompok nauronal dalam batang otak dan medula spinalis.

Migrasi korteks cerebri
Pada stadium dini, sebelum migrasi sel dapat membentuk lempeng kortikal, sel glial radial aakan menyebar dari permukaan ventrikuler sampai permukaan glia dimana ujung penyebaran akan membatasi pembentukan membran glia pada permukaan pial. Sel glia radial akan memberi tuntunan untuk migrasi sel neuron yang lebih muda dari tempat asalnya hingga mencapai lempeng kortikal. Kelompok sel primitif pertama akan mengadakan migrasi pertama untuk membentuk bakal lempeng.
Setelah fase penting pertama penyebaran glial secara radial dan pembentukan preplate yang merupakan prokusor pembentukan neuron-neuron di zona marginal dan subplate, proses migrasi neuron untuk membentuk lempeng kortikal dimulai. Pada stadium selanjutnya, neuron-neuron yang diprodukasi di zona ssubventrikuler akan bermigrasi kearah zona intermediate tanpa mengadakan hubungan dengan permukaan ventrikuler. Pada usia kehamilan 20 hinggaa 24 minggu korteks cerebri sudah mempunyai komplemen neuron secara penuh.
Organisasi
Periode organisasi mencapai puncaknya pada bulan ke 5 kehamilan hingga beberapa tahun setelah lahir. hal yang didapatkan pada perkembangan utama periode organisasi meliputi : 1.pembentukan dan diferensiasi neuron subplate 2. membentuk bagian tepi yang sesuai, menentukan aarah pengembangan dan melapisi nauron kortikal 3. pengembangan dendrit dan percabangan axonal 4. pembentukan kontak sinaptik 5. apoptosis dan eliminasi selektif dalam proses neuronal dan ssinaps 6. proliferasi dan diferensiasi glia.

Tabel 4 Organisasi
Periode puncak
Bulan ke 5 kehamilan-beberapa tahun setelah lahir

Peristiwa utama
Neuron subplate-pembentukaan dan diferensiasi
Laminasi-tepi, arah dan melapisi neuron lempeng kortikal
Pertumbuhan neurit-percabangan dendrit dan axon
Sinaptogenesis
Kematian sel dan eliminasi selekstif dari proses neuronal dan dari sinaps
Proliferasi gliaa dan diferensiasi

Peristiwa-peristiwa dalam organisasi tersebut sangat peenting karena sangat berpengaruh dalam pembentukaan jaringan dalam otak dan mempersiapkan fase terakhir yakni myelinisasi.
Neuronal subplate
Sel yang diperlukan untuk membentuk neurom subplate diproduksi di zona germinative dan mengadakan migrasi ke zona marginal primitif pada usia 7 minggu kehamilan sebelum terjadi pembentukan dan migrasi neuron-neuron di lempeng kortikal. Neuron subplate secara cepat mengadakan diferensiasi morfologis dalam bentuk reseptor neurotransmiter (GABA, asam amino eksitatori)neuropeptida dan faktor pertumbuhan (faktor pertumbuhan saraf, neuropeptida gamma, somatostatin, calbindin). Neuron subplate merupakan pusat pertumbuhan dendrit, sinaps dan perluasan kolateral axon yang menutupi korteks cerebral, bagian kortikal dan subkortikal lainnya (thalamus, regio kortikal lainnya, corpus callosum).
Fungsi neuron subplate dijabarkan oleh Shatz dkk. Pertama, neuron subplate akan mempersiapkan tempat untuk kontak ssinaptik dari axon diatasnya yang berasal dari thalamus dan atau bagian kortikal lainnya. Kedua, Neuron subplate berfungsi untuk menetaapkan jaringan fungsional ssinaptik aantara aferen dan target kortikal. Fungsi ke tigaa akan diarahkan oleh axon ssubplate yang masuk di cerebral korteks dari axon ascending ke arah target. Fungsi ke empat neuron subplate berpengaruh dalam organisasi cerebral kortikal; Fungsi ke lima tampaknya dimediasi oleh kolateral axxon descending dari neuron subplate; kolateral tersebut berperan sebagai pendahulu aatau petunjuk arah bagi korteks cerebri menuju target subcortikal, misalnya thalamus, corpus calosum, dan tempat-tempat lain dalam korteks.
Lapisan neuron subplate pada korteks frontalis mencapai puncaknya pada usia 22 dan 34 minggu kehamilan. Program kematian sel (aapoptosis) dari lapisan ini dimulai secara umum padaa bagian aaakhir trimester ke 3, dan 90% neuron subplate akan menghilang setelah ussia 6 bulan post natal.
Laminasi dan Pertumbuhan Neurit
Setelah mencapai tepi yang diperlukan, sel neuronal akan menyelubungi neuron kortikal. Laminasi merupakan bagian akhir proses migrasi neeuronal. Laminasi terjadi diantara proses organisasi kortikal paling awal. Pertumbuhan neurit yang merupakan perkembangan dari dendrit dan percabangan axon merupakan aktivitas perkembangan yang dominan di dalam korteks cerebri.
Yang terjadi bersamaan dengan peningkatan dendrit dan axon adalah elemen sinaptik, perkembangan neurofibril dan pembesaran retikulum endoplasmik dalam sitoplasma sel. Bahan biokimia yang beruhubungan dengan perubahan tersebut adalah peningkatan jumlah RNA cerebral dan protein yang berhubungan dengan DNA. Perkembangan dendrit pada awalnya terjadi di thalamus dan batang otak.
Perubahan dendrit dapat diperlihatkan pada korteks visual selama trimester ke 3. Perkembangan dendrit tersebut bersamaan dengan dibentuknya ujung dendrit yang merupakan tempat kontaak ssinaps.
Jumlah sistem neuronal yang sedang berkembang sangat penting untuk menciptakan hubungan antar sel neuron dan merupakan dasar dalam proses organisasi berikutnya.
Peningkatan volume cerebral kortikal terjadi bersamaam dengan perkembangan perubahan di dalam neurit kortikal. Fenomena tersebut terjadi secara cepat pada usia 28-40 minggu setelah konsepsi dan dapat ditunjukkaan secara kuaantitatif dengan menggunakan MRI untuk mengukur volume bagian kelabu korteks.
Perkembangan Sinaaptik (sinaptogenesis)
Pembentukan sinaps berbeda untuk tiap regio di otak. Jumlah ujung-ujung dendrit yang merupakan tempat kontak sinaptik, didalam medulaa retikuler akan meningkat hingga mencapai puncak padaaa usiaa 334-36 minggu kehamilan dan menurun secaraa sepat setelah lahir. Pada cerebrum, sinaptik pertaama sudah dijumpai pada neuron subplate dan neuron pada zona marginal. Pada hipokampus, sinaps didalam regio ini mulai meningkat pada ussia kehamilaan 1115 dan 16,5 minggu.
Tabel 5 Pembentukaan sinaps dan eliminasi dalam kortekss cerebral manusia
Sinaptik pertama meliputi neuron subplate (misalnya 15-16 minggu fetal hipokampus)
Ssinaptogenesis dalam lempeng kortikal lebih aktif pada masa posstnatal
Sebanyak 40% dari sinaps akan tereliminasi pada usia selanjutnya

Pada awalnya, dendrit tampak seperti bentukaan tipis, hanya memiliki percabangan minimal. Dalam proses perkembangan selanjutnya terdapat peningkatan jumlah dalam skala besar dengaan peningkatan maacam bentuk dendrit. Paada korteks visual, sinaptogenesia akan berjalan cepat aantara usiaa 2 hinggaa 4 bulan setelah lahir, yang merupakan waktu terpenting untuk perkembangan fungsi visual. Densitas maksimal dicapai dengan jumlah 40% sinaps.
Pada masa bayi, sel-sel otak (neuron) berhubungaan satu dan lainnyaa dengan perantaraan 50 triliun sinaps, sedangkan pada usia dewasa, densitas sinaps meningkat 10 kali lipat hinggaa mencapai jumlah 500 triliun. Pada usia 3 tahun, jumlah hubungan sinaps akan mencapai 100s0 triliun, lebih banyak dari jumlah sinaps pada usia dewasa. Jumlah sinaps yang besar tersebut merupakan hal yang penting untuk menunjang keemampuan otak melalui berbagai pengalaman yang didapatnya.

Apoptosis dan eliminasi selekstif proses neuronal dan sinapsis
Kematian sel dan eliminasi selektif dalam proses neuronal dan sinaps, atau peristiwa regresi dari perkembangan otak merupakan periode yang sangat penting. Hasil dari penelitian pada berbagai sistim neuronal menunjukkan bahwa setelah pembentukan bahan-bahan neuronal dengan proses proliferasi dan migrasi yang progresif, kematian sel akan terjadi selanjutnya. Walaupun terdapat berbagai macam tingkatan diantara regio-regio di otak, dikatakan setengah
dari neuron akan mati sebelum mengalami maturasi. Proses kematian sel diawali dan ditunjang oleh gen yang spesifik dan produk transkripsi mempunyai kemampuan untuk mengeliminasi neuron tersebut. Fase akhir yang berurutan dengan kematian sel merupakan masa yang penting dimana terjadi aktivasi kelompok sistin-protease yang dikenal dengan caspases. Istilah program kematian sel digunakan untuk menekankan bahwa hal ini merupakan proses perkembangan aktif.
Faktor yang mengaktivasi sistim kematian sel tampaknya berhubungan dengan beberapa cara kompetisi antar neuron hingga dicapai jumlah yang terbatas. Neuron yang hilang tersebut tampaknya mendukung 2 fungsi utama dalam perkembangan yaitu penambahan jumlah populasi yang saling berhubungan dari neuron dan eliminasi dari proses atau bahan-bahan yang kurang baik kualitasnya. Kegagalan kematian sel atau aktivasi yang berlebihan akan menimbulkan implikasi yang besar untuk perkembangan otak dan fungsi yang terkait. Proses organisasi neural pada masa mendatang didefinisikan sebagai kejadian regresif kedua, eliminasi selektif proses neural dan sinapsis. Eliminasi sinaps secara nyata terjadi pada batang otak yang sedang berkembang dan korteks bayi. Pada usia 3 tahun hingga dekade berikutnya akan terjadi eliminasi sinaps secara selektif; pada usia 15 tahun, jumlah sinaps akan menurun hingga setengahnya dan relatif menetap pada usia selanjutnya. Eliminasi sinaps secara selektif merupakan hal yang esensial untuk membentuk kematangan fungsi otak secara maksimal. Individu yang memliki sinaps yang berlebihan justru akan mengalami kelainan perilaku atau kelainan kognisi yang berat. Hal yang serupa, pada penelitian yang dilakukan pada kera menunjukkan kematangan kemampuan kognisi hanya akan tercapai setelah eliminasi slektif dari sinaps selesai dilakukan.
Determinan dari eliminasi selektif proses neuronal dan sinapsis serupa dengan kematiansel. Aktivasi dari reseptor untuk NMDA tipe glutamat merupakan langkah penting dalam eliminasi sinaps selama perkembangan, setidaknya dalam cerebelum. Kematian sel dan eliminasi neuronal dan sinapsis selama periode perkembangan membawa implikasi untuk meningkatkan kemampuan plastisitas perkembangan otak yang akan menurun jika periode perkembangan otak telah lengkap. Hal tersebut merupakan kejadian yang bersifat regresif dan berguna jika terjadi cedera otak dimana proses neuronal dan eliminasi sinaps dapat ditahan jika diperlukan untuk mempertahankan fungsi.

Proliferasi dan diferensiasi glia
Proliferasi dan diferensiasi glia merupakan proses yang penting dalam perkembangan otak; jumlah glia melebihi jumlah neuron dalam SSP. Dalam cerebral korteks manusia, jumlah glia diperkirakan 1,25 hingga 1 dan merupakan sebagian besar dari tipe sel yang membentuk bagian putih otak.

Garis keturunan glial dan diferensiasi dalam otak
Gambaran utama
Astrosit dibentuk sebelum oligodendrosit
Glial progenitor merupakan sel-sel ventrikuler-subventrukuler dan glial radial
Proliferasi dari glial progenitor sering terjadi secara lokal (selama dan setelah migrasi) sama
baiknya dengan pada tempat asalnya

Astrosit
Subventrikuler progenitor
Radial glial

Oligodendrosit
Subventrikuler progenitor
Astrosit secara khusus diproduksi sebelum oligodendrosit. Progenitor sel glia merupakan sel yang berasal dari zona ventrikuler-subventrikuler dan radial glia. Proliferasi glia tidak seperti neuron, sering bersifat lokal, selama dan setelah migrasi sama baiknya dengan ditempat asalnya. Radial glia akan memproduksi astrosit dan oligodendrosit. Sel subventrikuler akan menjadi astrosit dan oligodendrosit. Sel terakhir dari progenitor subventrikuler adalah sel bipotensial dengan kapasitas mampu berdiferensiasi menjadi sel oligodendroglial atau astrosit.
Astrosit berperan sebagai sumber nutrisi yang kompleks dan pendukung dalam menciptakan keseimbangan neuronal dan didalam reaksi terhadap gangguan metabolik dan struktural. Astrosit akan mengambil glutamat secara berlebihan dan merubahnya menjadi glutamin dengan melalui proses yang menggunakan enzym yang spesifik; perpindahan glutamat dari ruang ekstra sel merupakan hal yang krusial untuk proteksi terhadap cedera eksitotoksik yang
merupakan akibat dari cedera, kejang atau hipoglikemia. Astrosit dibuat di zona germinatif, setelah migrasi neuron menuju lapisan kortikal bagian dalam, selanjutnya akan mengadakan migrasi ke korteks superfisial, hal tersebut penting untuk perkembangan normal dari neuron pada lapisan korteks pada bagian teratas. Proliferasi oligodendroglia dan diferensiasi penting untuk proses myelinisasi.

Myelinisasi
Myelinisasi adalah suatu proses pembentukana membran myelin sepanjang axon. Periode myelinisasi terjadi dalam waktu yang panjang, dimulai pada trimester II dan berlanjut hingga usia dewasa. Myelinisasi pada belahan otak merupakan proses yang sangat cepat yang terjadi setelah lahir. Proses myelinisasi dimulai dengan proliferasi oligodendroglia yang akan memanjang sesuai dengan tepi axon. Membran plasma oligodendroglia akan berubah menjadi membran myelin SSP. Proses myelinisasi terdiri dari 2 fase: pertama proliferasi ligodendroglia dan diferensiasi, dan kedua terjadi penumpukan myelin sepanjang axon.

Perkembangan oligodendroglia
Perkembangan oligodendroglia terdiri dari 4 stadium dasar, pertama, progenitor ligodendroglia akan berubah menjadi preoligodendrosit, oligodendrosit imatur lalu menjadi oligodendrosit matur. Progentor berasal dari zona ventrikuler-subventriculer yang mengalami proliferasi dan progenitor berupa sel bipolar, yang merupakan sel migrans yang mengalami mitosis aktif yang dikenal oleh antibodi monoklonal A2B5 dan NG2. Progenitor A2B5 diproduksi pada beberapa bulan terakhir kehamilan dan pada periode postnatal dini. Proses diferensiasi oligodendroglia menjadi preoligodendrosit, yang merupakan sel multipolar dikenali oleh antibodi monoklonal untuk sulfatide (O4). Gelombang migrasi sel-sel tersebut secara anatomi berhubungan dengan periventrikuler yang tampak dengan pemeriksaan MRI pada bayi prematur. O4 preoligodendrosit kemudian berdiferensiasi menjadi oligodendrosit imatur post mitotik yang merupakan sel multipolar yang dikenali oleh antibodi monoklonal terhadap galaktocebroside (O1). Pada trimester ke 3 kehamilan sel-sel tersebut dapat diamati perkembangannya yang tampak berupa garis tegas yang meluas menyelimuti sepanjang axon. Proses tersebut diikuti dengan diferensiasi menjadi oligodendrosit matur, yang merupakan sel multipolar dengan membran dan dikenali dengan antibodi untuk myelin basic protein dan protein proteolipid.
Determinan molekuler pada proses ini adalah berbagai faktor pertumbuhan, hormon dan sitokin. Molekul tersebut termasuk basic fibroblast growth factors (bFGF), neurotropin-3 (NT3), platelet-derived growth factors (PDGF), insulin-like growth factor (IGF-1), neuregulin, anggota IL-6 dan hormone tyroid.
Program kematian sel merupakan gambaran yang penting dalam perkembangan oligodendroglia, seperti pada neuron. Data penelitian menunjukkan apoptosis oligodendroglia mencapai 50% dalam proses perkembangannya.

Myelinisasi pada regio otak manusia
Myelinisasi dimulai dari sistem saraf perifer, dimana sistim saraf motorik mengalami myelinisasi sebelum sistim saraf sensoris. Segera kelahiran, myelin tampak pada batang otak dan cerebelum dimana komponen terbesarnya menyelimuti sistim sensoris dan motoris. Sedangkanmyelinisasi pada SSP mempunyai tendensi untuk mendahulukan sistim saraf motorik. Myelinisasi pada hemisfer cerebral, terutama pada regio yang mengatur fungsi luhur dan perbedaan sensoris, sering sudah siap segera setelah lahir dan berlanjut pada dekade berikutnya.
Empat aturan utama yang secara umum mengatur myelinisasi pada manusia : 1. jalur proximal mengalami myelinisasi sebelum jalur distal 2. jalur saraf sensoris mengalami myelinisasi sebelum jalur motorik 3. jalur proyeksi mengalami myelinisasi sebelum jalur yang berhubungan dengan cerebral 4. lokasi sentral cerebral mengalami myelinisasi sebelum ujung cerebral 5. kutub oksipital mengalami myelinisasi sebelum bagian frontotemporal. Secara umum perubahan cepat dalam myelinisasi terjadi pada 8 bulan pertama post natal.